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「提现赌」历经50年,新型降糖药首次取得临床II期成功,华人科学家功不可没

2020-01-10 17:27:30 阅读量:911 作者:匿名

「提现赌」历经50年,新型降糖药首次取得临床II期成功,华人科学家功不可没

提现赌,最近关于某药酒的事儿,在医疗圈里也算是沸沸扬扬了,而各种各样的争鸣声中,有一种观点应该是说出了很多人的心声:“国外药企大把砸钱研发新药,而国内的某些企业大头都放在营销和推广上,这就是差距啊,所以中国患者的用药往往比国外落后了一个时代级……”

得了病与其求神拜佛,不如把这些大名鼎鼎的制药巨头一个个拜了

企业行为归企业,可不能用这么一句话抹杀中国医生和科学家们的努力。作为现代医学发展道路上的追赶者,中国暂时的落后实属正常,不过假以时日,中国智慧终会在人类攻克一个个疾病难关的过程中闪光。

上周末的《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》上就刊登了中国医学科研的一条好消息:华领医药(hua medicine)旗下的糖尿病新药dorzagliatin(hms-5552)单药治疗有效降低了患者糖化血红蛋白水平,成为全球首个临床ii期试验成功的调节人体“葡萄糖感应器”药物[1]!

成功的糖尿病药物,医生和患者绝对绝对不会嫌太多

糖尿病新药研发,可以说是激烈程度丝毫不逊色于癌症领域的战场,毕竟面对在全球数亿患者的巨大市场上分一杯羹的诱惑,哪个药企能不动心呢?近年来虽然已经涌现出sglt-2抑制剂、dpp-4抑制剂和glp-1受体激动剂这新型降糖药的“三巨头”,不过探索全新治疗手段的努力显然还不会止步。

随着基础科研的进展,新的降糖作用位点和机制也不断涌现,而与朝气蓬勃的它们比起来,已被发现了50年的葡萄糖激酶(glucokinase)算得上是“爷爷级”了,这种酶在胰岛、肝脏、肠道等多处都有分布,可以影响胰岛素和胰高血糖素的分泌,调节餐后肝糖原的合成,作用相当重要[2-3]。

有观点认为,以葡萄糖激酶在全身糖代谢中起到的调节作用,将它称为人体的“葡萄糖感应器”毫不过分。而这个感应器的作用有多大呢?1992年,《自然》上的两篇论文证实,如果编码葡萄糖激酶的基因出现突变,导致它失去作用,就足以单独诱发2型糖尿病[4-5]!

人类自己开发的血糖监测感应器再厉害,也比不过身体里出厂自带的默认软件好用啊…

本世纪初,研究证实葡萄糖激酶可被体内小分子变构激活[6],这意味着人工合成的药物可以借此提高体内葡萄糖激酶水平,为葡萄糖激酶激活剂(gka)的开发提供了理论依据。众多制药巨头随即掀起了一波研发新药的狂潮,但默沙东和阿斯利康的药物因疗效缺乏持续性,都未能通过临床ii期试验,甚至有科学家表示,由于明显的副作用,gka类药物可能治疗2型糖尿病弊大于利[7-10]。

不过也有并未轻言放弃的科研人,比如创办华领医药的陈力博士。华领医药在2011年与陈力的老东家罗氏达成协议,继续开发被罗氏放弃的gka药物ro5305552,并于2013年完成了证实安全性和初步疗效的临床i期试验[11]。

基于i期试验的成功,由南京大学医学院附属鼓楼医院朱大龙教授主持,在国内22家医院开展的临床ii期试验于2015年启动,本次发表在《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》上的论文正是这项试验的结果,在去年10月份的中华医学会糖尿病学分会年会上,朱大龙教授已经进行了初步的结果报告[12]。

本次论文的第一作者和试验主持者,南京鼓楼医院朱大龙教授

试验共招募到258名符合入组标准(40-75岁,糖化血红蛋白超过7.5%等)的2型糖尿病患者,分别服用12周不同剂量的dorzagliatin(每日单次口服75mg、100mg、两次50mg和两次75mg)和安慰剂,试验的主要终点定为糖化血红蛋白的降低程度,这一指标目前已经广泛用于评价糖尿病患者的血糖控制。

与安慰剂组患者相比,每日口服两次dorzagliatin,可以单独作为治疗用药,降低患者的糖化血红蛋白水平,其中最大剂量组患者(单次口服量75mg,每日共150mg)的平均下降幅度达到1.12%,这已经达到了目前大红大紫的sglt-2抑制剂药物达格列净大剂量治疗时的水平[13]!

进一步的分组分析显示,此前没有使用过降糖药的患者,接受dorzagliatin治疗的效果最好,糖化血红蛋白下降最多可达1.21%,且病史较长的患者也可以明显受益[15];随着剂量的增加,糖化血红蛋白降至7%以下的患者比例会不断上升,最高可达35%,同时低血糖等不良事件的发生率并不会明显增加。

不同剂量dorzagliatin治疗降低糖化血红蛋白的效果,每日两次口服75mg的治疗组效果最好

《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》配发的社论表示,与此前同类药物的临床试验相比,dorzagliatin不仅体现了良好的长期疗效,不良事件的发生率也显著降低,不过由于研究对象仅限于中国患者,结论还有待大规模临床iii期试验的证实,同时药物价格也会成为决定dorzagliatin未来应用的重要因素[14]。

目前dorzagliatin的临床试验已经进入iii期阶段,奇点糕就在此预祝成功吧,毕竟没有自己的技术累积,即使靠钱砸来了国外的先进成果,最终也会受制于人,这样的事例多年来实在是数不胜数啊,中国科研人们,继续努力吧~

参考资料:

1.zhu d, gan s, liu y, et al. dorzagliatin monotherapy in chinese patients with type 2 diabetes: a dose-ranging, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study[j]. the lancet diabetes & endocrinology, 2018.

2.matschinsky f m. glucokinase as glucose sensor and metabolic signal generator in pancreatic β-cells and hepatocytes[j]. diabetes, 1990, 39(6): 647-652.

3.matschinsky f m, magnuson m a, zelent d, et al. the network of glucokinase-expressing cells in glucose homeostasis and the potential of glucokinase activators for diabetes therapy[j]. diabetes, 2006, 55(1): 1-12.

4.froguel p h, vaxillaire m, sun f, et al. close linkage of glucokinase locus on chromosome 7p to early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus[j]. nature, 1992, 356(6365): 162.

5.vionnet n, stoffel m, takeda j, et al. nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus[j]. nature, 1992, 356(6371): 721.

6.grimsby j, sarabu r, corbett w l, et al. allosteric activators of glucokinase: potential role in diabetes therapy[j]. science, 2003, 301(5631): 370-373.

7.matschinsky f m. assessing the potential of glucokinase activators in diabetes therapy[j]. nature reviews drug discovery, 2009, 8(5): 399.

8.chikara g, sharma p k, dwivedi p, et al. a narrative review of potential future antidiabetic drugs: should we expect more?[j]. indian journal of clinical biochemistry, 2017: 1-11.

9.kiyosue a, hayashi n, komori h, et al. dose‐ranging study with the glucokinase activator azd1656 as monotherapy in japanese patients with type 2 diabetes mellitus[j]. diabetes, obesity and metabolism, 2013, 15(10): 923-930.

10.meininger g e, scott r, alba m, et al. effects of mk-0941, a novel glucokinase activator, on glycemic control in insulin-treated patients with type 2 diabetes[j]. diabetes care, 2011, 34(12): 2560-2566.

11.xu h, sheng l, chen w, et al. safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of novel glucokinase activator hms5552: results from a first-in-human single ascending dose study[j]. drug design, development and therapy, 2016, 10: 1619.

12.http://www.huamedicine.com/cn/show_news.asp?s_id=5

13.ferrannini e, ramos s j, salsali a, et al. dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[j]. diabetes care, 2010, 33(10): 2217-2224.

14.scheen a j. new hope for glucokinase activators in type 2 diabetes? the lancet diabetes & endocrinology, 2018.

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